Bei der chronischen Hepatitis B Virus (HBV) Infektion unterscheidet man grundsätzlich zwischen zwei prognostisch bedeutsamen Verlaufsformen: Die Form der Viruspesistenz mit keiner oder nur geringe Virusvermehrung (HBsAg positiv aber im Hybridisierungstest HBV-DNA negativ und HBeAg negativ, HBV-DNA in der PCR positiv oder negativ). Diese Form ist durch eine günstige Prognose mit nur geringem Zirrhoserisiko gekennzeichnet. In der Regel läßt sich bei diesen Patienten, die auch als ”Gesunde HBsAg-Träger” bezeichnet werden, der virale Replikationsmarker HBeAg serologisch nicht nachweisen. Therapeutische Optionen bestehen bei dieser Situation nicht, da derzeit keine Substanzen verfügbar sind, die eine Serokonversion des HBsAg (und damit eine Ausheilung der Erkrankung) begünstigen würden. Eine Infektiösität dieser Patienten ist gering aber nicht sicher auszuschließen.
Im Gegensatz dazu ist die Infektion mir hoher Virusvermehrung d. h. die hoch replikative Form (im Hybridisierungstest HBV-DNA positiv und meist auch HBeAg positive) fast immer eine ernstzunehmende fortschreitende Lebererkrankung. Das Zirrhoserisiko beträgt nach 5 Jahren bereits etwa 15%. Komplizierend kann es im Zirrhosestadium zu einem zunehmenden Leberfunktionsverlust, zu Folgen der portalen Hypertension und zum hepatozellulären Karzinom kommen.
Durch medikamentöse Behandlung mit Alpha-Interferon oder Lamivudine kann heute bei vielen Patienten mit hoch-replikativer HBV-Infektion ein Übergang in eine niedrig-replikative Form d. h. eine Serokonversion des HBeAg mit Negativierung der HBV-DNA induziert werden. Hierdurch wird die Prognose der Patienten verbessert. Die Indikation zu einem Therapieversuch ist daher bei hoch-replikativer chronischer HBV-Infektion und Fehlen von Kontraindikationen fast immer gegeben. Eine Elimination des HBsAg gelingt durch eine Behandlung mit Interferon oder Lamivudine nur in Ausnahmefällen und stellt nicht das primäre Therapieziel dar.
 

Therapie der HBV-Infektion mit Interferon

Für die Therapie der hoch-replikativen (im Hybridisierungstest HBV-DNA positiven und meist auch HBeAg positiven) chronischen HBV-Infektion stehen in Deutschland derzeit 2 Substanzen zur Verfügung. Neben rekombinantem Interferon-alpha (Intron A®, Roferon A®) wurde zuletzt im Sommer 1999 Lamivudine (Zeffix®) für diese Indikation zugelassen. Lamivudine ist ein gut verträgliches Nukleosidanalgon, das bei täglicher oraler Einnahme (100 mg/die) zu einer hochgradigen Hemmung der HBV-Vermehrung führt. Problematisch ist die häufige virale Resistenzentwicklung bei längerer Monotherapie, die bei vielen Patienten eine Reaktivierung der Hepatitis nach sich zieht (s. u.). Andere, noch nicht für die chronische Hepatitis B zugelassene Nukleosidanaloga wie Adefovir (Gilead Sciences) oder Entecavir (Bristol Myers Squibb), werden derzeit im Rahmen klinischer Studien getestet, sind aber noch nicht frei erhältlich. Famciclovir und Ganciclovir wurden vorwiegend nach Lebertransplantation bei der erneuten HBV-Infektion des Transplanatates eingesetzt.
Aufgrund mangelnder Langzeiterfahrungen mit Lamivudine muß weiterhin die 6-monatige Alpha-Interferon-Behandlung (5-6 Mio. IE 3x pro Woche subcutan) als initiale Standardtherapie der hoch-replikativen chronischen Hepatitis B gelten. Bei Interferon-Kontraindikationen oder fehlendem Ansprechen auf Interferon sollte dagegen Lamivudine eingesetzt werden. Durch die Interferon-Therapie kann erfahrungsgemäß bei ca. 30-40% der Patienten eine Serokonversion, d. h. ein Verlust des HBeAg mit Ausbildung von HBe-Antikörpern (HBe-Ak) induziert werden. Eine Serokonversion des HBsAg wird nach einer Interferonbehandlung nur bei etwa 8% der Patienten beobachtet. Als günstige Prognosefaktoren gelten neben niedriger HBV-DNA, hohen Transaminasen und ausgeprägter histologischer Entzündungs-aktivität vor Therapiebeginn auch die kurze Erkrankungsdauer sowie eine fehlende HDV- oder HIV-Koinfektion. Bei Patienten, die eine Infektion mit der sogenannten ”HBeAg-Minusmutante” aufweisen (HBV-DNA im Hybridisierungstest positiv, HBeAg negativ), wird wegen höherer Relapsraten als bei HBeAg-positiven Patienten eine Therapiedauer von 12 Monaten und eine evtl. höhere Interferondosis (z. B. 9-10 Mio IE 3x pro Woche) empfohlen. Immer sind während einer Interferon-Therapie die vielfältigen obligaten und potentiellen Nebenwirkungen zu beachten, die eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten erforderlich machen.

Therapie der Hepatitis B mit Lamivudine

Bei Interferon-Kontraindikationen oder fehlendem Ansprechen auf Interferon (keine Negativierung der HBV-DNA im Hybridisierungstest) sollte eine mindestens 12-monatige orale Lamivudine-Behandlung eingeleitet werden (Zeffix®, 100 mg/die). Nach 1-jähriger Therapie kann hierunter bei 52-56% der Patienten ein Rückgang der Entzündungsaktivität in der Leber und in 16-17% eine Serokonversion des HBeAg erwartet werden (HBeAg negativ/anti-HBe positiv/HBV-DNA negativ).
Ob nach erfolgreicher Serokonversion die Medikation abgesetzt werden kann, ist unklar. Erste Untersuchungen zeigen, dass frühestens 6 Monate nach Verschwinden des HBeAg eine Therapie beendet werden sollte. Sollte unter der Lamivudine-Behandlung jedoch keine HBeAg-Serokonversion auftreten, so muß die Therapie unbefristet fortgesetzt werden. Vermutlich läßt sich hierdurch der Anteil der Patienten mit Therapieansprechen weiter erhöhen. Besondere Probleme können durch virale Resistenzen entstehen, die bereits nach 1-jähriger Therapiedauer bei 14-32% der Patienten nachgewiesen werden können. Ursächlich für die Resistenz-entwicklung sind meist Mutationen an Position 552 (und evtl. zusätzlich Position 528) der YMDD-Aminosäuresequenz der HBV-Polymerase. Steigende HBV-DNA-Spiegel mit nachfolgendem Transaminasenanstieg können hierauf hinweisen. Bei Auftreten von Resistenzen sollte die Medikation zunächst fortgesetzt werden. Bei den meisten Patienten wird trotz Nachweis resistenter YMDD-Mutanten eine eher milde Reaktivierung der Hepatitis beobachtet, die vermutlich eine Fortsetzung der Therapie zuläßt. Weil jedoch fulminante Verläufe möglich sind, sollten langfristig behandelte Patienten nach Absetzen grundsätzlich engmaschig überwacht werden. Andererseits kann ein Absetzen von Lamivudine zu einem Wiederauftreten von HBV-Wildtyp-Stämmen mit folgender Verdrängung der YMDD-Mutanten führen. Theoretisch bietet sich dann die Möglichkeit für einen erneuten Therapieversuch.

Patienten, die mit der ”HBeAg-Minusmutante” infiziert sind (HBV-DNA im Hybridisierungstest positiv, HBeAg negativ) und mit Lamivudine behandelt werden, zeigen 12 Monate nach Therapiebeginn in 63% eine Negativierung der HBV-DNA. Da hier die HBeAg-Serokonversion nicht zur Beurteilung des Therapieerfolges herangezogen werden kann, ist die Festlegung der Therapiedauer problematisch. Da nach Absetzen einer 1-jährigen Lamivudine-Therapie 83% der HBV-DNA negativen Patienten innerhalb von 6 Monaten einen Erkrankungsrelaps erlitten, muß die Behandlung vermutlich länger fortgeführt werden. Ob hierdurch die Prognose verbessert wird, ist nicht bekannt.

Kombinationstherapie mit Interferon und Lamivudine

Besondere Erwartungen wurden aus theoretischen Überlegungen an die Lamivudine-Interferon-Therapie geknüpft, da hier in Analogie zur HIV-Infektion zwei unterschiedliche und erfolgversprechende Wirkmechanismen kombiniert wurden. Wenngleich die Datenlage für eine abschließende Beurteilung noch nicht ausreicht, so sind die bisherigen Ergebnisse durchaus enttäuschend. Sowohl bei nicht-vorbehandelten als auch bei erfolglos vorbehandelten Patienten lag die HBeAg-Serokonversionsrate nach einer Lamivudine/Interferon-Kombinationstherapie mit 29% bzw. 7-12% nicht höher als unter einer konventionellen Interferon-Therapie. Größere Studien werden diese Ergebnisse überprüfen müssen.
 

Fortgeschrittene Leberzirrhose vor Lebertransplantation

Eine wichtige Indikation für den Einsatz von Lamivudine sind Patienten mit fortgeschrittener, HBV-DNA-positiver Zirrhose vor geplanter Lebertransplantation (OLT). Eine effektive Reduktion der HBV-Virämie ist hier von entscheidender Bedeutung, da vor allem hoch-replikative (HBV-DNA positive) Patienten nach der OLT durch die prognostisch ungünstige HBV-Reinfektion gefährdet sind. Eine Interferon-Behandlung kommt bei dieser Situation wegen drohender hepatischer Dekompensation nicht mehr in Frage. Durch Einsatz von Lamivudine im Vorfeld der Transplantation (100-150 mg/die) kann heute bei den meisten Patienten eine Negativierung der HBV-DNA erzielt werden. Vermutlich wird hierdurch die langfristige Prognose nach Transplantation verbessert.
Ob durch fortgesetzte Lamivudine-Gabe auch nach OLT die HBV-Reinfektion des Transplantates verhindert werden kann, wird derzeit untersucht. Erste Untersuchungen zeigen eine gute Wirksamkeit vor allem bei Kombination mit anti-HBs Immunglobulin (HBIg). Die Reinfektionsraten betrugen hier nach 12 Monaten lediglich 0-5% im Vergleich zu 46% bzw. 29% bei Einsatz von HBIg oder Lamivudine allein. Unklar ist allerdings, welche Bedeutung der viralen Resistenzentwicklung unter Lamivudine im Langzeitverlauf zukommt.
 
 
 

Fortgeschrittene Leberzirrhose ohne Transplantationsoption

Ob Patienten mit fortgeschrittener, HBV-DNA positiver Zirrhose ohne Transplantationsoption von einer Lamivudine-Therapie profitieren, kann zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht entschieden werden. Einige Beobachtungen an kleinen Patientenkollektiven deuten darauf hin, daß eine Verbesserung der Leberfunktion möglich ist. Daten zur Mortalität fehlen. Da andere Therapieoptionen zur Zeit nicht bestehen, würden wir Lamivudine auch unter Berücksichtigung der guten Verträglichkeit bei diesen Patienten einsetzen.
 

HBV-Reinfektion nach Lebertransplantation

Besonders problematisch bleibt trotz zunehmender Erfahrung mit verschiedenen Nukleosidanaloga die HBV-Reinfektion nach OLT, die trotz Langzeit-Prophylaxe mit anti-HBs Immunglobulin bei etwa 50% der transplantierten Patienten beobachtet wird. Erste Untersuchungen deuten zwar darauf hin, daß durch Einsatz von Lamivudine bei fast 100% der Patienten mit HBV-Reinfektion zeitweilig eine effektive Hemmung der HBV-Replikation erzielt werden kann, langfristig (im Verlauf von 1-2 Jahren) verhindert jedoch eine zunehmende virale Resistenzentwicklung bei 25-67% der Patienten die dauerhafte Suppression der HBV-DNA. Ein Verlust des HBeAg wurde nach 1-jähriger Therapiedauer in einer größeren Multicenterstudie bei 31% der Patienten beobachtet. Eine Elimination des HBsAg ist die Ausnahme. Andere Nukleodidanaloga wie Famciclovir oder Ganciclovir zeigen bei der HBV-Reinfektion ein deutlich schlechteres Ansprechen als Lamivudine und sollten daher nur im Rahmen von Studien bei speziellen Fragestellungen eingesetzt werden. Der sekundäre Einsatz von Famciclovir bei Auftreten von Lamivudine-Resistenzen ist wegen häufiger Kreuzresistenzen nicht vielversprechend.
 
 
 
 

HBV/HIV-Koinfektion

Für die HBV/HIV-Koinfektion existiert zur Zeit kein allgemein verbindliches Therapiekonzept. Hier muß immer im Einzelfall entschieden werden, ob die Hepatitis B Infektion mutmaßlich die Prognose des Patienten mitbestimmt. Im Zuge stetiger Verbesserungen vor allem der antiretroviralen (anti-HIV) Therapie wird dies zunehmend der Fall sein. Durch die Wahl von Lamivudine zur Therapie der HIV-Infektion besteht inzwischen die interessante Möglichkeit, eine HBV-Koinfektion gleichsam ”in einem Zug” mitzubehandeln. Zu beachten ist hierbei, dass Lamivudine in der HIV-Therapie mit 2x150 mg/die höher dosiert wird als in der Hepatitis B-Behandlung. Unter einer solchen Therapie ließ sich nach 1 Jahr bei 96% der HBV/HIV-koinfizierten Patienten im Serum keine HBV-DNA mehr nachweisen. Da langfristig jedoch mit Resistenzentwicklungen von HBV und HIV gegen Lamivudine zu rechnen ist, kann derzeit keine generelle Empfehlung zu diesem Vorgehen gegeben werden.
Ein Therapieversuch mit Alpha-Interferon (5-6 Mio. IE Interferon-Alpha 2 TIW über 6 Monate) sollte nach unserer Einschätzung nur dann durchgeführt werden, wenn bei gutem klinischen Zustand annähernd normale CD4-Helferzellzahlen vorliegen. Die Gründe hierfür sind das schlechte Ansprechen einer Interferon-Therapie bei HIV-koinfizierten Patienten (HBV-DNA-Negativierung mit HBeAg-Serokonversion in 0-20%) sowie die häufigen Nebenwirkungen von Interferon.
 

HBV/HCV-Koinfektion

Zur Therapie der seltenen, chronisch replikativen HBV-HCV-Koinfektion (HBV-DNA und HCV-RNA positiv) liegen bis heute keine systematischen Untersuchungen vor.
Alle Therapieempfehlungen müssen daher auf Erfahrungen basieren, die bei der Behandlung der HBV- bzw. HCV-Monoinfektion gewonnen wurden. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand würden wir eine Kombination aus Alpha-Interferon plus Ribavirin bevorzugen, da diese bei der HCV-Infektion einer Interferon-Monotherapie deutlich überlegen ist. Abweichend von den Empfehlungen für die HCV-Monoinfektion der EASL (Alpha-Interferon 3 Mio. IE TIW plus Ribavirin 1000-1200 mg/die über 6 Monate) sollte die Interferondosis wegen der gleichzeitigen HBV-Infektion auf 5-6 Mio. IE TIW erhöht werden. Bei den meisten Patienten kann nach 6 Monaten unabhängig vom Therapieerfolg die Behandlung beendet werden. Nur im Fall einer Infektion mit dem ”schwierig zu behandelnden” HCV-Genotyp 1 muß bei virologischem Ansprechen (HCV-RNA negativ nach 6 Monaten) und hoher Virämie (über 2. Mio Kopien/ml vor Therapiebeginn) eine weitere 6-monatige Therapiephase angeschlossen werden, um einen Relaps der HCV-Infektion zu verhindern (Alpha-Interferon 3 Mio. IE TIW plus Ribavirin 1000-1200 mg/die).
Wegen fehlender Erfahrungen für diese Indikation sollten so behandelte Patienten allerdings besonders engmaschig im Hinblick auf mögliche Nebenwirkungen überwacht werden.
 
 

Experimentelle Therapieansätze bei chronischer Hepatitis B
 

Weitere Therapieansätze, die bei der chronischen HBV-Infektion zur Zeit im Mittelpunkt des Interesses stehen, sind Kombinationen von Lamivudine mit Alpha-Interferon, andere Nukleosidanaloga wie Famviclovir, Adefovir oder Entecavir sowie der Einsatz von Thymosin-alpha und rekombinantem HBsAg-Impfstoff.
Der Einsatz von Famciclovir, das nicht für die Therapie der HBV-Infektion zugelassen ist, kann derzeit nur von erfahrenen Zentren bei fortgeschrittener Leberzirrhose oder bei HBV-Reinfektion nach Lebertransplantation erwogen werden. Die antivirale Potenz der Substanz ist im Vergleich zu Lamivudine deutlich geringer. Im Vergleich zu Plazebo führte eine 12-monatige Famciclovir-Therapie (1500 mg/die, n=417) mit 9% vs. 3% zu keiner signifikanten Erhöhung der HBeAg-Serokonversionsrate. Auch ein sekundärer Einsatz von Famciclovir bei Versagen von Lamivudine erscheint wegen häufiger Kreuzresistenzen nicht sinnvoll.
Weitere Nukleosidanaloga wie Adefovir oder Entecavir stehen erst am Beginn der klinischen Testung. Für Adefovir zeigen in vitro-Untersuchungen, dass die Substanz auch bei Lamivudine-resistenten HBV-Mutanten wirksam ist.
Ein wenig bekannter Therapieansatz der chronischen HBV-Infektion ist die Gabe von Thymosin-alfa 1. Es handelt sich hierbei um ein synthetisch herstellbares Thymus-Peptid, dem immunmodulierende Eigenschaften zugeschrieben werden. Die Substanz wird subcutan appliziert, ist im Gegensatz zu Alpha-Interferon gut verträglich und wurde vor allem in der Therapie maligner Tumoren getestet. Mehrere Pilotstudien haben inzwischen eine bemerkenswerte Wirksamkeit von Thymosin-? 1 in der Behandlung der chronischen Hepatitis B gezeigt. Die HBeAg-Serokonversionsraten betrugen bei HBeAg/HBV-DNA-positiven Patienten ½ bis 1 Jahr nach Beendigung einer 6 oder 12 monatigen Monotherapie 27-62%. Bei HBeAg-negativen/HBV-DNA-positiven Patienten ließ sich ½ Jahr nach Abschluß einer 6 monatigen Thymosin-? 1-Therapie in 14-41% keine HBV-DNA mehr nachweisen. Kontrollierte Studien mit größeren Patientenzahlen werden zeigen müssen, welcher Stellenwert Thymosin-alfa 1 künftig in der Behandlung der chronischen Hepatitis B zukommt.
Ein völlig neues Therapiekonzept haben wir kürzlich in unserer Klinik getestet: Im Rahmen einer Pilotstudie wurden 20 Patienten mit chronischer HBV-Infektion, die nach einer vorangegangenen IFN-Therapie weiter im Hybridisierungstest HBV-DNA positiv waren (18 von 20 HBeAg positiv), kombiniert mit Alpha-Interferon (Intron A? 5 Mio IE TIW über 6 Monate) und einer aktiven Immunisierung gegen HBV (Gen H-B-Vax®) behandelt. Grundlage für diesen Ansatz war die Beobachtung, daß bereits eine alleinige Immunisierung mit rekombinanter Vakzine zu einer Hemmung der HBV-Replikation führt. Die Mechanismen, die diesem Ansprechen zugrunde liegen, sind nicht geklärt. Unter der kombinierten Interferon-Vakzinationstherapie zeigten 6 Monate nach Ende der Behandlung 39% der Patienten einen Verlust des HBeAg mit Ausbildung von HBeAk. Die HBeAg-Serokonversionsrate lag damit höher als unter einer hoch-dosierten Interferon-Retherapie ohne begleitende Impfung (9 Mio. I.E. TIW über 6 Monate). Ob sich diese vielversprechenden Ergebnisse bestätigen lassen, wird eine laufende Multicenterstudie zeigen.

Ó T. Heintges, W. Petry